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El papel de las pruebas genéticas en el
diagnóstico de las enfermedades raras

Por Marcela Gálvez – Médica Genetista – Directora Médica Gencell Pharma – Bogotá, Colombia

Las enfermedades huérfanas, definidas en Colombia como aquellas «crónicamente debilitantes, graves, que amenazan la vida y con una prevalencia menor de 1 por cada 5.000 personas”1 suman más de 6.0002 patologías a nivel mundial y afectan a miles de personas en nuestro país.

Aproximadamente el 80% de estas condiciones son de origen genético y su diagnóstico suele ser difícil debido a múltiples razones, las cuales incluyen: su desconocimiento por parte de los profesionales en salud precisamente debido a su “rareza”, la falta de atención médica especializada oportuna, así como los inconvenientes que pueden existir en el acceso a las pruebas diagnósticas.

Los test genéticos son un pilar fundamental en la atención en salud de los pacientes con enfermedades raras. El diagnóstico confirmatorio de estas condiciones, cuando son de origen genético, requiere, en la gran mayoría de los casos, una prueba que identifique la causa subyacente de la enfermedad en el genoma del paciente y los potenciales riesgos en otros miembros de la familia (hermanos, hijos, sobrinos, etc.), ya que un número importante de estas condiciones pueden ser hereditarias.

Llegar a un diagnóstico claro y específico permite, por una parte, que los pacientes tengan certeza sobre su condición y conozcan posibles complicaciones; por otra parte, que los médicos entiendan la historia natural y el pronóstico de la enfermedad, evaluando posibles tratamientos y asegurando un manejo médico adecuado del individuo y su familia.

Hoy en día, los avances en las técnicas de biología molecular permiten ofrecer test genéticos para la gran mayoría de las enfermedades raras conocidas. Estos incluyen, pruebas para evaluar las alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas (que podrían identificarse como los “libros” de la información genética), como el cariotipo, la Hibridación In Situ por Fluorescencia (FISH) y la Hibridación Genómica Comparada (CGH), así como test dirigidos a la evaluación de genes (que corresponderían a los “textos” o “capítulos” del libro de la información genética) como la secuenciación de genes únicos, paneles de genes o incluso el exoma completo (la región codificante de los aproximadamente 22.000 genes de un ser humano), cuyo objetivo es identificar cambios en la secuencia de los nucleótidos que componen los genes.

Asimismo, existen pruebas menos frecuentes, pero igualmente útiles para el diagnóstico de este grupo de enfermedades, como el MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification), que permite identificar ganancias o pérdidas en los genes y los estudios de expansión de tripletas en genes como FMR1 o HTT, implicados en el Síndrome X frágil y la enfermedad de Huntington, respectivamente, causadas por mutaciones “dinámicas”, que se refieren al aumento en el número de repeticiones de un trinucleótido, por encima de un valor normal establecido (por ejemplo, la repetición CGG – CGG –CGG – CGG – CGG… n número de veces).

Como se aprecia, el repertorio de pruebas genéticas es amplio, y quien decide sobre la idoneidad de un test molecular en un paciente específico, es usualmente un médico genetista o un especialista en campos de la medicina a donde son referidos estos pacientes -neurología, endocrinología, neonatología, entre otros-.

Basados en el conocimiento de las enfermedades y los test moleculares, y haciendo una correlación con las manifestaciones clínicas y la historia familiar del paciente, los médicos seleccionan la prueba genética que mayor probabilidad tiene de identificar la causa de la enfermedad. Un ejemplo usual, son las enfermedades neuromusculares, como la Distrofia Muscular de Duchenne, en la que un 60 a 70% de los casos son causados por deleciones en el gen DMD4 y, por tanto, el estudio de elección para iniciar el proceso diagnóstico, es el MLPA.

Sin embargo, la causa en el resto de los pacientes con esta patología, son las mutaciones puntuales o InDels (Inserciones y deleciones), que son identificadas mediante secuenciación4, estudio que será utilizado en aquellos individuos en los que el MLPA sea negativo. Sin embargo, la gran mayoría de enfermedades genéticas son diagnosticadas mediante pruebas de secuenciación, sea de genes únicos o paneles de genes, es decir varios genes que pueden estar implicados; enfermedades raras como la polineuropatía amiloide familiar (donde el único gen causal conocido es el TTR) o el Síndrome de Quilomicronemia Familiar5 (FCS por sus siglas en ingles) (para la cual se han identificado múltiples genes) son un ejemplo de ello.

Hacer una aproximación clínica y elegir el test molecular “ideal” no siempre es una tarea fácil; como se mencionó, existen entre 6.000 y 7.0002 enfermedades genéticas descritas, de las cuales la gran mayoría son raras y por lo tanto poco conocidas y estudiadas, por lo que sospechar una condición específica puede considerarse un reto diagnóstico.

Afortunadamente, los avances en la ciencia y la medicina genética nos permiten hoy en día contar con la secuenciación de exomas y genomas, estudios que evalúan la totalidad de los genes en un ser humano. El primero, se enfoca en las regiones que producen proteínas, y el segundo, analiza, además, las regiones reguladoras de los genes.

La ventaja de estos test de exomas y genomas, radica en que no es necesario tener una sospecha clínica específica; basta con conocer detalladamente la historia clínica personal y familiar del paciente, para que el laboratorio que realiza el estudio, pueda hacer una asociación de la misma con las variantes genéticas identificadas, proponiendo una o varias posibilidades diagnósticas. Como se entenderá, estos estudios son complejos y requieren, no solamente tecnologías e instrumentos robustos (por ejemplo, equipos de secuenciación), sino también un personal científico capacitado e idóneo en el campo de la genética, que dé lugar a conclusiones clínicas claras y accionables6.

Referencias

  1. Ley 1392 de 2010
  2. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD), {date}. World Wide Web URL: https://omim.org/
  3. Tomado de: https://www.minsalud.gov.co/salud/publica/PENT/Paginas/enfermedades-huerfanas.aspx
  4. Darras BT, Urion DK, Ghosh PS. Dystrophinopathies. 2000 Sep 5 [updated 2018 Apr 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. PMID: 20301298.
  5. D’Erasmo L, Di Costanzo A, Cassandra F, Minicocci I, Polito L, Montali A, Ceci F, Arca M. Spectrum of Mutations and Long-Term Clinical Outcomes in Genetic Chylomicronemia Syndromes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Dec;39(12):2531-2541. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313401. Epub 2019 Oct 17. PMID: 31619059.
  6. Falko JM. Familial Chylomicronemia Syndrome: A Clinical Guide For Endocrinologists. Endocr Pract. 2018 Aug;24(8):756-763. doi: 10.4158/EP-2018-0157. PMID: 30183397.
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